研发进度最快的国产1.1类抗痛风新药：恒瑞SHR4640片，上市将近
发布时间：
2024-09-30
随着居民生活水平的提高，生活方式与饮食习惯已发生了很大改变，痛风的发病率也越来越高。数据显示我国的痛风患病率在1%-3%之间，呈逐年上升趋势。
《中国高尿酸血症相关疾病诊疗共识》中将血尿酸水平>420μmoL/L（7mg/dl）定义为高尿酸血症（HUA）。国内高尿酸血症患者的发病率已超过10%，约有1.3亿潜在人群，已成为我国第二大代谢类疾病。其中男性患病概率约为女性的20倍，城市发病率高于农村，沿海地区高于内陆。尿酸排泄减少或生长增多所致的高尿酸血症（HUA）是痛风的主要病因。
目前主要的降尿酸包括别嘌醇、非布司他和苯溴马隆三种，目前的产品在疗效和安全性上都存在一定的局限性，因此对于更加高效安全的降尿酸药仍然有迫切的需求。SHR4640能够高选择性地抑制URAT1，且抑制活性高，有望取得更好的疗效与更低的副反应。SHR4640是恒瑞自主研发的1.1类URAT1选择性抑制剂，主要用于治疗痛风和高尿酸血症。
恒瑞SHR4640片属于新一代URAT1的选择性抑制剂，于2017年5月启动国内Ⅱ期临床试验，初步结果显示，SHR4640单次给予20mg剂量，多次给予10mg剂量下耐受性良好，没有出现严重的不良事件。连续7天给药，尿酸下降约20~55%。
2019-07-12恒瑞的SHR4640片进入了III期临床，是目前这一领域国内研发进度最快的药物。
III期适应症为原发性痛风伴高尿酸症，试验计划招募880名患者，将与别嘌醇做头对头的比较，试验主要终点为治疗12周时，最后两次血清尿酸检测均≤ 360 mol/L的受试者百分比。
根据用药时程：连续用药共计9个月，III期临床2020年6月-7月会有结果。
III期临床各参加医院机构信息：
序号机构名称主要研究者国家省（州）城市
1上海交通大学医学院附属仁济医院鲍春德中国上海上海
2复旦大学附属中山医院姜林娣中国上海上海
3上海长海医院赵东宝中国上海上海
4上海市光华中西医结合医院杨晓凌中国上海上海
5上海长征医院徐沪济中国上海上海
6中日友好医院卢昕中国北京北京
7中国人民解放军总医院张江林中国北京北京
8首都医科大学宣武医院赵义中国北京北京
9北京大学首钢医院王宽婷中国北京北京
10首都医科大学附属北京潞河医院赵冬中国北京北京
11天津市第一中心医院戚务芳中国天津天津
12山东大学齐鲁医院刘花香中国山东济南
13青岛市市立医院邢倩中国山东青岛
14青岛大学附属医院李长贵中国山东青岛
15河北省人民医院张风肖中国河北石家庄
16吉林大学中日联谊医院毕黎琦中国吉林长春
17吉林大学第一医院姜振宇中国吉林长春
18中国医科大学附属盛京医院张蓓茹中国辽宁沈阳
19中国医科大学附属第一医院杨娉婷中国辽宁沈阳
20哈尔滨医科大学附属第四医院成志锋中国黑龙江哈尔滨
21温州医科大学附属第一医院朱小春中国浙江温州
22中国科学院大学宁波华美医院罗群中国浙江宁波
23嘉兴市第一医院王宏智中国浙江嘉兴
24金华市中心医院杜红卫中国浙江金华
25安徽医科大学第一附属医院徐胜前中国安徽合肥
26蚌埠医学院第一附属医院梅永君中国安徽蚌埠
27南京大学医学院附属鼓楼医院孙凌云中国江苏南京
28江苏省人民医院谈文峰中国江苏南京
29东南大学附属中大医院王美美中国江苏南京
30苏州大学附属第一医院武剑中国江苏苏州
31常州市第一人民医院吴敏中国江苏常州
32泰州市人民医院吉恒东中国江苏泰州
33苏北人民医院魏华中国江苏扬州
34南通大学附属医院达展云中国江苏南通
35广东省人民医院张晓中国广东广州
36广东省第二人民医院李天旺中国广东广州
37广州医科大学附属第二医院黄文辉中国广东广州
38广州市第一人民医院蔡小燕中国广东广州
39中山大学附属第三医院古洁若中国广东广州
40广西医科大学第一附属医院赵铖中国广西南宁
41柳州市工人医院宋星慧中国广西柳州
42厦门大学附属第一医院石桂秀中国福建厦门
43海南医学院第一附属医院陈竑中国海南海口
44海南省人民医院魏佳莉中国海南海口
45郴州市第一人民医院廖湘平中国湖南郴州
46华中科技大学同济医学院附属协和医院黄安斌中国湖北武汉
47江西省人民医院王友莲中国江西南昌
48郑州大学第一附属医院刘升云中国河南郑州
49郑州市中心医院杨磊中国河南郑州
50洛阳市中心医院翟小琳中国河南洛阳
51中国人民解放军空军军医大学第一附属医院吴振彪中国陕西西安
52重庆医科大学附属第二医院刘东方中国重庆重庆
53中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院邹庆华中国重庆重庆
54重庆三峡中心医院刘维娟中国重庆重庆
55四川省人民医院龙武彬中国四川成都
56四川大学华西医院王忠明中国四川成都
57北京大学第一医院张卓莉中国北京北京
58内蒙古医科大学附属医院赵建荣中国内蒙古自治区呼和浩特
59福建医科大学附属第二医院周明宣中国福建泉州
60广东药科大学附属第一医院王晓东中国广东广州
61华中科技大学同济医学院附属同济医院董凌莉中国湖北武汉
62大连医科大学附属第一医院杜建玲中国辽宁大连
63中南大学湘雅二医院凌光辉中国湖南长沙
64长治医学院附属和平医院公慧萍中国山西长治
65山西省人民医院李荣山中国山西太原
66山西医科大学第二医院王晓霞中国山西太原
67河北医科大学第三医院陈海英中国河北石家庄
68上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院薛鸾中国上海上海
69萍乡市人民医院胡建康中国江西萍乡
70昆明医科大学第一附属医院徐健中国云南昆明
71哈尔滨医科大学附属第一医院张志毅中国黑龙江哈尔滨
72浙江大学医学院附属第一医院李成江中国浙江杭州
73贵州医科大学附属医院朱春玲中国贵州贵阳
74浙江大学医学院附属第二医院吴华香中国浙江杭州
2020年5月15日恒瑞SHR4640片开启在肝功能损害受试者中的药代/药效动力学和安全性研究（多中心、单剂量、平行、开放）的临床研究：
恒瑞SHR4640片开启临床项目共9个，至2020年5月15日共完成4个临床项目，有5个临床项目正在进行中：
目前，恒瑞医药SHR4640片是国内研发进度最快的国产URAT1选择性抑制剂痛风治疗新药。除了SHR4640片之外，进入临床阶段的国内同类产品还包括了益方生物的D-0120片、上海璎黎药业的YL-90148片及成都海创药业的HP501缓释片。
根据《中国痛风诊疗指南》2016版，对于痛风的急性发作，首选非甾体类抗炎药，后线可选择低剂量的秋水仙碱和糖皮质激素。对于急性痛风关节炎频繁发作（>2次/年），有慢性痛风关节炎或痛风石的患者，推荐进行降尿酸治疗。
目前主要的降尿酸药物存在其局限性
目前的降尿酸药物可分为两类，一类为抑制尿酸合成药物，包括别嘌醇和非布司他，通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，减少尿酸的合成，降低血尿酸水平；另一类属于促尿酸排泄药，主要产品为苯溴马隆，通过抑制尿酸盐转运蛋白1（URAT1），抑制尿酸重吸收，促进尿酸排泄，降低血尿酸水平。
这三者也是《中国痛风诊疗指南》中推荐的一线降尿酸药物
别嘌醇在1966年就被FDA批准，在临床上降尿酸效果显著。但是别嘌醇可引起皮肤过敏反应及肝肾功能损伤，严重者可发生致死性剥脱性皮炎等超敏反应综合征。HLA-B*5801基因阳性和肾功能不全是别嘌醇发生不良反应的危险因素，尤其在中国汉族人群中，HLA-B*5801基因阳性率为6％～8％，而白人仅为2％。
因此在使用别嘌醇前，应该进行HLA-B*5801基因检测，结果阳性的患者禁止使用。此外，也有超过50%的患者在使用别嘌醇后达不到降低血清尿酸 (sUA) 水平的目标。
非布司他为新一代黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，于2009年获FDA批准上市，并于2013进入中国市场。相较于别嘌醇，非布司他不含嘌呤酸，对XO具有更高活性，抑制作用时间较长，降尿酸能力较别嘌醇强而持久；同时别嘌醇对XO 之外的酶还会产生影响，不良反应众多，而非布司他对XO的高度选择性则降低了不良反应的风险。
FACT 研究和APEX证明了非布司他降低血尿酸的效果优于别嘌醇，且进一步CONFIRMS研究证明了，在轻、中度肾功能不全（慢性肾脏病1～3 期）的患者中，非布司他降尿酸的效果及安全性也优于别嘌醇。
虽然非布司他在肾脏安全性上优于别嘌醇，但是临床中非布司他也表现出会增加不良心血管CV 事件风险，因此FDA在2017年11月发布了非布司他心脏相关性死亡风险警告。
2018年3月，《新英格兰》杂志上公布了非布司他CARES 研究的结果，虽然在主要心血管事件（MACE）上达到了非劣性（HR=1.03，P=0.002），但是在心血管死亡风险上显著高于别嘌醇（HR 1.34, p=0.03），全因死亡率也显著提高（HR 1.22, p=0.04）。
FDA也因此给非布司他添加了增加使用者CV死亡及全因死亡率的黑框警告，且建议非布司他在别嘌呤醇治疗失败或不耐受别嘌呤醇的患者中作为二线使用，在服药时应监测心肌梗死和脑卒中的症状和体征。
苯溴马隆于1967年开始用于痛风降尿酸治疗，是继丙磺舒之后的第二个促进尿酸排泄的药物。苯溴马隆通过抑制尿酸盐转运蛋白1（URAT1），促进尿酸的肾排泄，可以把血尿酸控制在饱和浓度以下，从而减少尿酸盐结晶沉积，降低痛风的发作机率。
相较于别嘌醇和非布司他等黄嘌呤氧化酶抑制剂，苯溴马隆的作用机制更加合理，因为只有20%患者存在尿酸生成过多，其余80%患者均有不同程度的肾脏排泄不足。
在我国台湾，72%的痛风患者首选苯溴马隆治疗，中国痛风诊疗指南也将其为一线降酸药物，但在欧美痛风指南中仅被列为二线降酸药物。这主要是由于苯溴马隆可能存在潜在的肝脏毒性。苯溴马隆主要在肝脏代谢，通过肝细胞进行转化，这有可能是其肝毒性的原因。
2003年苯溴马隆曾因肝毒性退出欧洲市场，但在2004年又在一些国家重新注册，FDA也未批准其上市。在2004年，国家药品监督管理局也曾警示苯溴马隆的肝损害风险。
降尿酸药物比较
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